Genetisches Screening

SMN1 – Spinale Muskelatrophie Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist durch Muskelschwäche und Muskelschwund gekennzeichnet. Ursache ist eine fortschreitende Degeneration mit irreversiblem Verlust der Vorderhornzellen im Rückenmark, also der unteren Motoneuronen, sowie der motorischen Hirnstammkerne. Der Beginn der Muskelschwäche kann bereits vor der Geburt, aber auch erst im Erwachsenenalter auftreten. Die Schwäche ist symmetrisch, betrifft körpernahe Muskelgruppen stärker als körperferne und schreitet fort. Bevor die genetischen Ursachen der SMA bekannt waren, wurde die Erkrankung anhand der maximal erreichten motorischen Fähigkeiten in klinische Subtypen eingeteilt. Heute ist jedoch bekannt, dass das Erscheinungsbild der SMN1-assoziierten SMA ein kontinuierliches Spektrum ohne klar voneinander abgrenzbare Subtypen umfasst. Bei ausschließlich unterstützender Behandlung treten häufig Komplikationen wie unzureichende Gewichtszunahme mit Wachstumsstörungen, restriktive Lungenerkrankungen, Skoliose und Gelenkkontrakturen auf. Neu verfügbare zielgerichtete Therapien verändern jedoch zunehmend den natürlichen Verlauf der Erkrankung. Die meisten Anlageträger einer mit dem SMN1-Gen verbundenen spinalen Muskelatrophie weisen eine heterozygote Deletion von Exon 7 des SMN1-Gens auf. Einzelne Nukleotidvarianten machen nur einen kleinen Teil der Fälle aus. Manche Menschen besitzen zwei Kopien von Exon 7 des SMN1-Gens auf einem Chromosom und eine Deletion auf dem anderen Chromosom. Sie werden als „stille Anlageträger“ bezeichnet. Zu den Therapien, die gezielt am zugrunde liegenden Krankheitsmechanismus ansetzen, gehören Nusinersen (Spinraza®), ein Antisense-Oligonukleotid zur Behandlung aller SMA-Typen, sowie Onasemnogen-Abeparvovec-xioi (Zolgensma®), eine Genersatztherapie zur Behandlung der SMA Typ I. Diese zielgerichteten Behandlungen können die Entwicklung bestimmter Krankheitsmerkmale verhindern oder deren Fortschreiten verlangsamen. Die Wirksamkeit ist höher, wenn die Behandlung bereits vor dem Auftreten von Symptomen begonnen wird. CFTR – Mukoviszidose Varianten im CFTR-Gen können eine Reihe klinisch unterschiedlicher Erkrankungen verursachen. Die häufigste und bekannteste davon ist die Mukoviszidose. In ihrer klassischen Form ist diese genetische Erkrankung durch wiederkehrende bronchopulmonale Infektionen mit daraus resultierenden Atemwegserkrankungen sowie durch wiederkehrende Pankreatitis und/oder Pankreasinsuffizienz gekennzeichnet. Letztere kann aufgrund einer gestörten Nährstoffaufnahme im Darm zu Wachstumsverzögerungen führen. Die meisten betroffenen Männer sind zudem unfruchtbar. Ursache ist eine obstruktive Azoospermie infolge eines fehlenden Samenleiters. Andere Erkrankungen im Zusammenhang mit Varianten des CFTR-Gens können ein breites Spektrum klinischer Erscheinungsformen aufweisen. Dazu gehören auch Formen mit nur wenigen Symptomen, bei denen typische Merkmale der Mukoviszidose unregelmäßig auftreten und unterschiedlich stark ausgeprägt sein können. Die große Variabilität des klinischen Erscheinungsbildes lässt sich teilweise durch die unterschiedlichen Auswirkungen verschiedener Genvarianten auf die Funktion des CFTR-Gens erklären. Schwere Varianten können zum klassischen Krankheitsbild der Mukoviszidose führen, während mildere Varianten atypische Krankheitsbilder mit deutlich schwächer ausgeprägten Symptomen verursachen können. Dabei kann insbesondere die Beteiligung der Bauchspeicheldrüse reduziert oder gar nicht vorhanden sein. In manchen Fällen tritt lediglich eine Azoospermie auf. Die klinische Variabilität lässt sich jedoch nicht vollständig durch die Eigenschaften der jeweiligen CFTR-Genvarianten erklären. Dies deutet darauf hin, dass weitere genetische und nicht genetische Faktoren die Ausprägung dieser Varianten und damit das tatsächliche klinische Erscheinungsbild beeinflussen können. GJB2/6 – Taubheit, Typ 1B, digen Der GJB2-assoziierte autosomal-rezessive, nicht syndromale Hörverlust (GJB2-AR NSHL) ist in vielen Bevölkerungsgruppen weltweit die häufigste genetische Ursache für einen angeborenen, schweren bis hochgradigen, nicht fortschreitenden sensorineuralen Hörverlust. Ein Hörscreening bei Neugeborenen erkennt in der Regel einen schweren bis hochgradigen Hörverlust. Kinder mit schwerem bis hochgradigem Hörverlust kommen für ein Cochlea-Implantat infrage. Die Behandlung sollte so früh wie möglich erfolgen, da diese Kinder dadurch ein soziales und schulisches Entwicklungsniveau erreichen können, das sich nicht von dem normal hörender Gleichaltriger unterscheidet. Kinder mit leichtem bis mittelgradigem Hörverlust können mit Hörgeräten behandelt werden, die an das Alter des Kindes und den Schweregrad des Hörverlusts angepasst sind. HBA1/HBA2 – Alpha-Thalassämie Hämoglobinopathien sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Veränderungen einer oder mehrerer Untereinheiten des Hämoglobins verursacht werden. Die verschiedenen Formen weisen häufig überlappende klinische Merkmale auf, können jedoch anhand bestimmter hämatologischer und klinischer Befunde voneinander unterschieden werden. Die wichtigste Hämoglobinopathie im Zusammenhang mit Veränderungen der HBA1- und HBA2-Gene, die für die Alpha-Kette des Hämoglobins kodieren, ist die Alpha-Thalassämie. Alpha-Thalassämie ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe erblicher Bluterkrankungen, bei denen die Produktion von Alpha-Globin-Untereinheiten vermindert ist oder vollständig fehlt. Dadurch entstehen niedrige Hämoglobinwerte, wobei das gebildete Hämoglobin grundsätzlich funktionsfähig ist. Es gibt zwei Hauptformen der Alpha-Thalassämie, die mit erheblichen gesundheitlichen Problemen verbunden sind: die Hb-Bart-Hydrops-fetalis-Erkrankung und die Hämoglobin-H-Erkrankung (HbH). Hb-Bart-Hydrops fetalis ist ein schweres Krankheitsbild, das in der Regel bereits während der Schwangerschaft oder kurz nach der Geburt tödlich verläuft. Die HbH-Erkrankung kann sehr unterschiedlich ausgeprägt sein. Die Symptome und ihr Schweregrad können von Person zu Person erheblich variieren. Manche Betroffene haben nur leichte Beschwerden, während andere potenziell schwere Komplikationen entwickeln. Ein typisches Merkmal aller Formen der Alpha-Thalassämie ist eine Anämie. Dabei sind die roten Blutkörperchen klein (mikrozytär), enthalten nur geringe Mengen an funktionsfähigem Hämoglobin (hypochrom) und können sowohl im Knochenmark als auch im peripheren Blutkreislauf vorzeitig abgebaut werden. Menschen mit schweren Formen der HbH-Erkrankung werden in der Regel regelmäßig mit Bluttransfusionen behandelt. Dadurch kann sich überschüssiges Eisen im Körper ansammeln. Diese Eisenüberladung kann zahlreiche Organe schädigen, lässt sich jedoch mit mehreren sehr wirksamen Medikamenten behandeln. HBB – Beta-Thalassämie, Sichelzellanämie und weitere HBB-assoziierte Hämoglobinopathien Hämoglobinopathien sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Veränderungen einer oder mehrerer Untereinheiten des Hämoglobins verursacht werden. Die verschiedenen Formen weisen häufig überlappende klinische Merkmale auf, können jedoch anhand bestimmter hämatologischer und klinischer Befunde voneinander unterschieden werden. Die wichtigsten Hämoglobinopathien im Zusammenhang mit Veränderungen des HBB-Gens, das für die Beta-Kette des Hämoglobins kodiert, sind die Beta-Thalassämie und die Sichelzellanämie. Die schwere Form der Beta-Thalassämie, auch Cooley-Anämie genannt, zeigt das typische klinische Krankheitsbild mit mikrozytärer und hypochromer Anämie infolge von Dyserythropoese und Hämolyse, Milzvergrößerung, Wachstumsverzögerung, zunehmender Blässe, Gelbsucht, Muskelschwäche, Gewebsvermehrungen infolge extramedullärer Blutbildung sowie Veränderungen des Skeletts. In manchen Fällen kann die Beta-Thalassämie als intermediäre Form auftreten. Dabei ist die Anämie unterschiedlich stark ausgeprägt, im Allgemeinen weniger schwer und wird später diagnostiziert als bei der schweren Form. Die Sichelzellanämie wird durch eine spezifische Veränderung im HBB-Gen verursacht, c.20A>T (p.Glu7Val), die zur Bildung der Hämoglobinform HbS führt. HbS ist schlecht löslich und neigt dazu, Aggregate zu bilden, wenn die Sauerstoffkonzentration unter einen bestimmten Wert fällt, beispielsweise in den Kapillaren weiter entfernt von der Lunge. Typische Symptome sind neben der Anämie akute Schmerzepisoden sowie eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen. Die Behandlung von Hämoglobinopathien ist komplex und kann eine Knochenmarktransplantation oder wiederholte Bluttransfusionen erforderlich machen. HEXA – Tay-Sachs-Krankheit Die Tay-Sachs-Krankheit ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung. Es werden drei Formen unterschieden, die sich vor allem durch das Alter beim Auftreten der ersten Symptome unterscheiden. Infantile Form: Dies ist die häufigste und schwerste Form. Die Symptome treten bereits in den ersten Lebensmonaten auf. Dazu gehören der Verlust bereits erlernter Fähigkeiten, Krampfanfälle sowie ein fortschreitender Verlust der Muskel- und geistigen Funktionen. Kinder mit dieser Form überleben in der Regel das frühe Kindesalter nicht. Juvenile Form: Diese Form kann unterschiedlich schwer verlaufen. Die Symptome können zu jedem Zeitpunkt während der Kindheit auftreten, meist jedoch zwischen dem zweiten und fünften Lebensjahr. Zu den möglichen Symptomen gehören Verhaltensauffälligkeiten, ein allmählicher Verlust bereits erworbener Fähigkeiten, häufige Atemwegsinfektionen und Krampfanfälle. Betroffene mit dieser Form überleben in der Regel das Jugendalter nicht. Spät einsetzende beziehungsweise adulte Form: Dies ist die mildeste Form. Die Symptome treten im späten Kindesalter oder im Erwachsenenalter auf. Dazu können Ungeschicklichkeit, Muskelschwäche, psychiatrische Erkrankungen und ein allmählicher Verlust von Fähigkeiten gehören, der häufig dazu führt, dass Hilfsmittel zur Fortbewegung benötigt werden. In einigen Fällen sind auch die geistigen Fähigkeiten und das Verhalten beeinträchtigt. Die Lebenserwartung kann verkürzt, aber auch nicht beeinträchtigt sein. Derzeit gibt es keine Heilung für die Tay-Sachs-Krankheit und keine Therapie, die das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen kann. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Zytogenetische Diagnose: 46, XY Karyotypisierung: NORMAL